Síndrome Antifosfolipídico

Concepto:

El síndrome antifosfolipídico es un trastorno autoinmune caracterizado por la existencia de complicaciones tromboembólicas y/o alteraciones obstétricas, junto con determinadas alteraciones de laboratorio: presencia de anticuerpos antifosfolípido y/o anticofactor.

El SAF puede presentarse solo, aislado, sin ninguna otra enfermedad subyacente o acompañante, denominandose en este caso, síndrome antifosfolípido primario (SAFP). En ocasiones, acompaña a otras enfermedades, en general autoinmunes, denominandose en este caso síndrome antifosfolípido secundario. Sin embargo, dada la similitud entre formas primarias y secundarias, desde la reunión realizada por expertos en Sydney en el 2005, se ha decidido no utilizar los conceptos de primario y secundario.

Manifestaciones trombóticas

Hoy en dia, debe enterderse la patología asociada a los anticuerpos antifosfolípido como un trastorno no tanto primariamente trombótico, sino como un proceso proinflamatorio con trombosis secundaria. Suelen ser mas frecuentes las trombósis venosas, en especial, de las venas de las extremidades inferiores (con o sin embolia pulmonar), aunque puede verse afectado cualquier otro territorio venoso. En ocasiones los episodios son recurrentes. También pueden afectarse distintos territorios en un mismo momento, o en distintos tiempos.

Las trombosis arteriales pueden afectar a cualquier arteria del organismo, con especial tropismo por el territorio cerebral.

Manifestaciones obstétricas

Son las mas frecuentes y recurrentes, entre ellas:

Abortos pre-embriónicos y embriónicos
Pérdidas fetales
Muertes fetales (óbitos)
Hematomas placentarios
Preeclampsia y eclampsia
Desprendimiento de placenta (DPMNI)

Retraso crecimieto intrauterino.

Fetos de bajo peso. Prematuriedad.

El riesgo está aumentado en aquellas portadoras de anticuerpos antifosfolípido con:

· Historia de trombosis anterior
· Antecedentes de abortos o pérdidas fetales previas
· Anticuerpos anticardiolipina isotipo IgG y/o anti beta2-GPI isotipo IgG/IgM o LAC positivos

Presencia de múltiples anticuerpos antifosfolipídicos positivos (multipositividad aFL)


Los anticuerpos antifosfolípido podrían explicar hasta un 30-40% de casos de abortos y/o pérdidas fetales recurrentes. Por otra parte, la presencia de anticuerpos antifosfolípido durante el embarazo supone un riesgo trombofílico añadido para la madre.

Marcadores de Laboratorio

Los anticuerpos antifosfolipídicos (aFL) aceptados para la clasificación de SAF son:

Anticuerpos anticardiolipina isotipos IgG y/o IgM 

Anticuerpos anti-Beta2GPIn isotipos IgG y/o IgM 

Presencia de anticoagulanye lúpico 

Pueden detectarse cada uno de ellos de forma aislada obién, de forma conjunta (multipositividad) lo que da lugarc a subtipos de laboratorio: I, IIa, IIb, IIc 

Hay otros aFLque no se aceptan como válidos para el diagnóstico pero que deben considerarse en ciertos casos (ver mas abajo: SAF seronegativo)

 

Síndrome antifosfolípido "probable" o “seronegativo”

En ocasiones, hay pacientes que tienen una historia clínica totalmente compatible con SAF, pero que analiticamente es silente, es decir, los marcadores inmunológicos habituales son negativos. En estos casos, la busqued de otros autoanticuerpos antifosfolipídicos, entre otros:

anticuerpos anti-beta2-glicoproteina-1 (desde la reunión de exdpertos en Sydney 2005, éste anticuerpo se considera marcador directo de síndrome antifosfolípido)

anticuerpos antiprotrombina

anticuerpos antianexina

anticuerpos antifosfatidilserina

anticuerpos antifosfatidiletanolamina

anticuerpos antiproteina Z

anticomplejo fosfatidilserina-protrombina

La positividad de estos autoanticuerpos nos situan dentro del concepto de SAF "seronegativo". El pronóstico y la evolución son simiares a los del SAF convencional. El tratamiento es muy efectivo y, debe individualizarse.

En otras ocasiones, vemos situaciones clínicas no incluidas dentro de los actuales criterios de clasificación del SAF, pero que cumplen los requisitos de laboratorio requeridos. Son las llamadas formas incompletas o probales. Dentro de este apartado podríamos considerar, entre otras, (a modo de ejemplo) a los pacientes con aFL positivos y: cefalea, cuadors similares a la esclerosis múltiple, deterioro cognitivo inexplicado, hemorragia pulmonar; livedo reticular, úlceras cutáneas recalcitrantes, cardiopatía valvular, nefropatía no trombótica, necrósos ósea avascular, etcétera.

Síndrome Antifosfolípido Obstétrico (SAFO)

En realidad, hoy sabemos que el síndrome antifosfolípido tiene una variante denominada obstétrica, (SAFO), en el que las manifestaciones trombóticas maternas son menos freceuntes que e el SASF “clásico” (ver: www.euroaps.org). Los abortos recurrentes de primer trmestre, las pérdidas fetales, óbitos fetales, retrasos de crecimiento intrauterinos, preeclampsia/eclampsia, desprendimiento de placenta (abruptio) y prematiridad, todos ellos secundaruios a la denominada vasculopatía placentaria (inflamatoria y/o trombótica) son complicaciones relacionadas con la presencia de anticuerpos antifosfolípido. Finalmente, comentar la reciente relación encontrada entre los aFL y el SAFO y los denominado Sìndrome del Fallo Implantatorio Recurrent. 

También hay situaciones que pueden incluirse dentro del subtipo SAFO posible o probable: síndrome del fallo implantatorio recurente relacionado con FIV o técnicas relacionadas (ART); 1 o 2 abortos acontecidos antes de la semana 10, esterilidad primaria. Es interesante recordar que el Prof. GRV Hughes, quién hizo la primera descripción de lo que ahora conocemos por SAF o síndrome de Hughes considera que ya habría que considerar los casos con un antecdentes de un solo episodio de aborto y positividad para aFL. En un artículo reciente, el grupo del Prof JC Gris demuestra que tenr un aborto de causa "inexplicada" de primer trimestre y positividad para aFL, incrementa el riesgo de nuevos abortos recurrentes, pre-eclampsia, retraso de crecimiento intrauterino y prematuridad.

 

Tratamiento 

El tratamiento del SAF permite conseguir hijos vivos en mas de un 80% de los casos, sin riesgo materno. Por el contrario, la ausencia de tratamiento supone un riesgo de un 80-90% de tener nuevos abortos, y múltiplica mucho el riesgo de complicaciones trombóticas maternas, especialmente en el postparto..
El tratamiento tiene una fase antes del embarazo y otra durante la gestación. Se basa en la combinación de ácido acetilsalicílico con heparina de bajo peso molecular, a dosis variable atendiendo a los antecedentes y a la marcha del embarazo en curso. En ocasiones, es preciso utilizar otros tratamientos, como corticosteroides, progesterona y/o gammaglobulinas endovenosas en diversas pautas y modalidades.

En alrededor de un 15% de los casos, el tratamiento estandar no consigue solucionar el problema. Lo llamamos síndorme antifosfolipídico obstetrico refractario. En estos casos, se puede ensayar nuevas propuetas terapeuticas, que parece pueden mejorar el pronostico de estos casos [Alijotas-Reig J. Autoimmunity Rev (in press)]

Líneas de trabajo de nuestro grupo:

Estamos trabajando en varias líneas que quizás nos ayuden a descifrar mejor toda la patología asociada a los aFL: microparículas celulares y aFL; papel de diversos aFL y anticuerpos anticofactor como causa de fracaso implantatorio recurente asociado a FIV o a ICSI; estudio exhaustivo del papel de la anexina, e los anticuerños anti anexina y de la denominada "resistencia" a la anexina A5 en las complicaciones obstétricas relacionads con el SAF (SAFO) y aFL como predictores de riesgo de preeclampsia. Por último, tmabién estamos focalizados en los mecanismos de acción no trombóticos (antiinflamatorios e inmunomoduladores) de las heparinas.

 

Algunas publicaciones recientes del autor sobre este tema

Alijotas-Reig J, Ferrer-Raventos JC. Life-threatening bleeding, pregnancy and lupus anticoagulant: success after steroid and anticoagulant therapy. Am J Reprod Immunol. 2004 52(2):129-32.

Alijotas- Reig J, Cisteró-Bahima A. Therapeutic management of antiphospholipid syndrome in aspirin sensitive patients. Lupus 2004;13:554-5

Alijotas- Reig J. Ferrer-Raventos JC Recurrent (habitual) miscarriages and inherited thrombophilias: diagnostic work-out and therapeutic management. Med Clin (Barc) 2005;125:626-31

Alijotas- Reig J.. Towards the comprehension of the heterogeneity of clinical manifestations related to antiphospholipid antibodies. Med Clin (Barc) 2005;125:187-9

Alijotas- Reig J, San Miguel-Moncin M, Cisteró-Bahima A. Aspirin desensitization in the treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy in ASA-sensitive patients. Am J Reprod Iimmunol 2006;55:45-50

Alijotas-Reig J, Casellas-Caro M Ferrer-Oliveras R, Llurba-Olivé E, Hermosilla E, Cabero-Roura L, Vilardell-Tarres M.. Are anti-Beta2-glycoprotein-I antibodies markers for recurrent pregnancy loss in lupus anticoagulant/anticardiolipin seronegative women? Am J Reprod Immunol 2008 60:229-37.

Alijotas-Reig J. Venous thromboembolic disease management during pregnancy. N Engl J Med 2008;358:2744-45

Alijotas-Reig J. Hypocomplementemia in the obstetric antiphospholipid síndrome. Rev Clin Esp 2008;208:592-3

Alijotas-Reig J. Antiphospholipid antibodies, antiphospholipid syndrome and suprarenal hematomas. Med Clin (Barc). 2008 29;131(19):759.

Alijotas-Reig J, Palacio-Parcia C, Vilardell-Tarres M. Circulating microparticles, lupus anticoagulant and recurrent miscarriages. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;145:22-26

Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R, Rodrigo-Anoro MJ, Farran-Codina I, Cabero-Roura L, Vilardell-Tarres M. Anti-Beta2-glycoprotein-I and antiphosphatidylserine antibodies in women with spontaneous pregnancy loss. Fertil Steril 2010;93:39-45

Alijotas-Reig J, Vilardell M. Is obstetric antiphospholipid syndrome a primary non-thrombotic, proinflammatory, complement-mediated disorder related to antiphospholipid antibodies? Obstet Gynecol Surv 2010;65:39-45

Alijotas-Reig J. Síndrome antifosfolípido obstétrico: ¿Es una manifestación no trombótica asociada a los anticuerpos antifosfolípido? El sistema del complemento como pieza clave en la patogenia de este síndrome. Med Clin (Barc) 2010;134:30-4

Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R, Rodrigo-Anoro MJ, Casellas-Caro M, Farran-Codina I, Nicolau-Fuste I, Cabero-Roura L, Vilardell-Tarres M. Lack of anti-annexin A5 antibodies in women with spontaneous recurrent pregnancy loss . Med Clin (Barc) 2010;134:433-38.

Sabadell J, Casellas M, Alijotas-Reig J, Arellano E, cabero L. Inherited AT deficiency and pregnancy: maternal and fetal outcomes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;149:47-51

Lopera-Vallejo AF; Alijotas-Reig J. Antiphospholipid antibodies and recurrent implantation failure in in-vitro fertilization. The debate goes-on. Med Clin (Barc) 2011;137:697-701.

Alijotas-Reig J, Palacio-Garcia C. Is the endothelila circulating microparticles analysis enough to assess the inflammatory status related to preeclampsia?. Med Clin (Barc) 2011;136:531-3.

Alijotas-Reig J, palacio-Garcia C, Farran-Codina I, Zarzoso C, Cabero-Roura L, Vilardell-Tarres M. Circulating Cell-Derived Microparticles in Woman with Pregnancy Loss. Am J Reprod Immunol 2011;66:199-208.

Branch W, Alijotas-Reig J; Obstetric Task Force. Report of the Obstetric APS task force: 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, 13th April 2010. Lupus 2011;20:158-64

Alijotas-Reig J, et al. Circulating cell-drived microparticles acts as a marker of cell activation in severe preeclampsia, HELLP syndrome and in fetal growth restriction. Am J reprod Immunol (in press)

Alijotas-Reig et a. Prevalence and clinical usefulnes of antiphospholid and anticofactor antibodies in a Spanish cohort of women with preeclampsia. Lupus 2012;21:257-63.

Alijotas-Reig J, et al. Endothelial dysfuction and circulating microparticles in patients with antiphospholipid antibodies. Med Clin (Barc) 2012;3:134-5.

Alijotas-Reig J, Solé M, Martinez MA. A 28-years old pregnant woman with systemic lupus erythematosus proteinuria and arterial hypertension. Med Clin (Barc). 2012 May 28. (Epub ahead of print) 

Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R; on behalf of the EUROAPS Study Group. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): A preliminary first year report. Lupus. 2012;21 (7):766-768. 

Alijotas-Reig J et al. First trimester serum angiogenic/anti-angiogenic status in twin pregnacies:relationship with assisted reproduction technology. Hum Reprod. 2012;27(2):358-65.

Alijotas-Reig J et al. Angiogenic and anti-angiogenic factors before and after resolution of maternal mirror syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011 Nov 11. doi. 10.1002/uog.10136.(Epub ahead of print)

Ferrer-Oliveras R, Llurba E, Cabero-Roua L, Alijoyas-Reig J. Prevalence and clinical usefulness of antiphospholipid and anticofactor antibodies in different Spanish preeclampsia subsets. Lupus 2012;21 (3):257-63.

Alijotas-Reig J, et al.Circulating cell-derived microparticles in severe preeclampsia and in fetal growth restriction. Am J reprod Immunol 2011;

Alijotas-Reig J.  Current management of refractory antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Rev (in press)

Alijotas-reig J, et al. Circulating cell-derived microparticlles and vascular pregnancy complications: a systematic and comprehensive review. Fertyl Steril 2012 (submitted).